胆总管结石合并胆囊结石是临床中常见疾病,并随着年龄的增长发病率也逐渐上升,在因胆囊结石而行胆囊切除的老年患者(60~80岁)中,同时合并胆管结石达到31%~ 48% ,随着微创技术的发展、腹腔镜、内镜器械的普及和教育培训的增多,传统治疗胆总管结石合并胆囊结石的胆囊切除+胆总管切开探查取石的开腹手术有被取代的趋势。对于大于80岁以上的高龄患者,因其基础疾病多,手术麻醉的耐受性差,围术期并发症发生率高,腹腔镜胆囊切除+胆总管切开探查取石术的疗效和安全性仍有争议,国内外研究也较少,本研究探讨和评价治疗高龄患者胆囊结石合并胆总管结石的腹腔镜技术有效性和安全性。 通过回顾分析2011年4月至2017年5月复旦大学附属华东医院普外科收治的130例大于80岁的高龄胆总管结石合并胆囊结石患者临床资料,按手术方式分为两组:腹腔镜下胆囊切除+胆总管探查68例,其中中转开腹2例(胆囊十二指肠瘘、胆总管结石1例;腹腔内广泛严重粘连,分离困难1例),本研究排除,实际入组66例,传统开腹组64例。通过我们的研究我们得出两组在术后常见的切口感染、胆道感染、结石残余以及胆漏等并发症上比较差异无统计学意义,而腹腔镜组肺部感染数少于开腹组,差异有统计学意义,切口感染均通过换药处理得到痊愈,结石残余可通过术后6周后行经T管窦道胆道镜检查时取出,胆漏患者通过引流管的局部冲洗引流后痊愈,胆道感染肺部感染通过早期经验性抗菌药物以及根据术中胆汁抽取、术后体液的培养+药敏来针对性用药后控制,两组患者术后30天内死亡数上差异无统计学意义,开腹组主要死亡原因是术后肺部感染(2例),术后胆漏+肺部感染(1例),腹腔镜组术后肺部感染死亡1例,死亡患者均为急诊手术患者。 腹腔镜下胆囊切除+胆总管切开探查取石是近年来开展比较成熟的治疗胆囊结石合并胆总管结石的一种微创的手术,具有创伤小、恢复快、一次手术解决2个不同部位的结石等优点。文献报道,80 岁以上老年人胆石症患病率为 38-53%,并且随着年龄增加胆总管结石的发病率也随之增加[1]。在基础疾病多,机体代偿功能差的大于80岁高龄患者中,腹腔镜治疗胆囊结石合并胆总管结石的临床研究,国内外报道相对较少,高龄患者是否适合腹腔镜手术尚不明确。 目前对于胆总管结石合并胆囊结石的治疗方法主要有以下四种1、传统开腹胆囊切除+胆总管切开取石+T管引流术;2、腹腔镜胆囊切除术(1aparoscopic cholecystectomy,LC)十胆总管探查术(1aparoscopiccommon bileduct exploration,LCBDE);3、LC+胆道镜经胆囊管取石术(laparoscopictranscystic stone extraction LTSE);4、LC联合术前、术中或者术后内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)/内镜十二指肠肠乳头括约肌切开(endoscopicsphincterotomy,EST)取石术。而对于第四种方法由于常需要由经验丰富的内镜医师进行,即使如此,也具有胆管结石残留率高,不能一次取尽结石,对于胆总管结石大于2cm、高位胆管结石的处理比较困难,而其诱发胰腺炎、上消化道出血、十二指肠穿孔、胆道逆行感染等并发症也较常见,我们研究表明ERCP术后有 18.2%的病人出现急性胰腺炎,4.5%发生胆道感染, 虽然均经非手术治疗得到缓解, 但增加了病人的痛苦,而且由于两次手术,总住院时间以及住院费用较高[3],大于80岁高龄患者可能需要多次ERCP才能取尽结。而LC+LCBDE的成功率更高,并发症少。由于Oddi括约肌具有独特的解剖学结构和功能,在维持正常胆胰管压力、胆汁和胰液的精准排泄和分泌、防止十二指肠液的反流方面起重要作用,近年来对Oddi括约肌功能日益重视。 LC+LTSE虽然避免了胆总管上切口,但多受制于胆囊管解剖有无变异,胆管结石大小,胆管直径以及纤维胆道镜的直径和操作者的经验。传统开腹行胆囊切除和胆总管探查取石术是经典、安全的手术方式,但对于高龄患者,开腹创伤过大,增加手术风险,且术后疼痛以及康复时间较长,易发生术后并发症,LC十LCBDE除保留传统开腹手术的优点外, 还具备创伤小、康复快、术中视野清晰开阔等微创技术的优势,能在一次手术中同时切除胆囊并取出胆总管结石,在腹腔镜下一期缝合胆总管切口, 病人痛苦少、费用低、对于胆石大且多的复杂肝内外胆管结石或合并黄疸的胆道感染病人, 可于腹腔镜下留置 T 管引流, 快捷安全, 胆道残石可经 T 管瘘道二次处理无需住院。其他有在LC+LCBDE基础上的改良的手术方式,比如术中取石后胆总管内放入内支架引流后一期缝合,或者术中行ENBD后的胆总管的一期的缝合也是不错的手术方式。本研究中腹腔镜组高血压患者较多,P<0.05,但是其他基本资料均相类似,术后无心血管相关并发症。腹腔镜组手术时间以及术中出血量、术后止痛药物使用、引流管放置及术后住院等时间等均明显优于开腹组,差异有统计学意义(P<0.05),体现了腹腔镜下手术微创、术后恢复快,疼痛轻等优势,有助于提高高龄患者的生活质量。术后胃管留置可减少全麻术后恶心、呕吐及腹胀程度,但加重机体应激反应程度, 影响正常进食时间。尿管留置时间过长则可引起尿路感染, 妨碍患者早期活动。随着快速康复理念的推广和普及,腔镜组手术更符合快速康复的要求,本研究中腔镜组仅有9.1%的患者术前留置胃管而开腹组达70.3%,同样,腔镜组71.2%与开腹组93.8%的患者术中留置导尿管,不放置或早期拔除胃管以及导尿管对于减少术后胃液返流误吸导致肺部感染以及尿路感染,提高患者术后舒适感均有不少帮助。本研究中开腹组的急诊手术要多于腔镜组,考虑急诊手术医生对于腹腔镜技术的熟练度不够而对开腹手术的偏好以及患者家属对急诊手术、麻醉风险等接受程度相关。开腹组患者均放置T管,而腔镜组有12.1%的患者进行一期缝合,腹腔镜下的术野放大清晰,缝合针距容易控制,我们常采用5—0 Prolene线间断缝合或者4-0 v-loc倒勾线连续缝合,其缝合简洁时间短,避免了T管放置缝合固定的繁琐,省略了T管放置后的灌注实验,减少因此而形成的胆道的逆行感染,一期缝合也避免T管留置后胆盐的丢失造成水电解质和肠肝循环的紊乱,减少了患者由于T管留置带来的不适感和心理、经济负担,有利于术后早期进食和康复,增加依从性。连续缝合更基本杜绝了胆漏的发生,临床上为了观察以及安全,多数仍需在Winslow孔放置腹腔引流。有荟萃分析研究得出对比LCBDE一期缝合和放置T管组,前者具有术后胆汁性腹膜炎发生率低,手术时间短、术后住院时间短中位住院费用少,并建议是优先采用的治疗策略,国内研究也表明一期缝合也是安全有效的,但是需要较娴熟的腹腔镜下缝合技巧,且需要视术中情况灵活掌握其适应症,目前普遍认为一期缝合的适应症:1、术前影像学明确胆总管结石,无肝内胆管结石2、术中胆道镜结石取尽且与术前影像学资料符合3、胆总管直径一般大于8mm,胆管下段无狭窄僵硬、十二指肠乳头开闭良好4、胆管壁无严重急性炎症水肿改变。虽然一期缝合有较多有点,但是仍不能完全代替T管引流,在胆管内泥沙样结石、结石过大卡压胆管过久,或者合并肝内胆管结石、梗阻性黄疽、胆管炎症状明显、胆管壁僵硬时放置T管引流,可减少胆管狭窄或胆漏的发生率、便于术后胆道冲洗和T管造影,残留结石可经T管窦道胆道镜再次取石。本研究中开腹组均放置T管,胆总管结石大最大径大于腔镜组,差异有统计学意义(P<0.05),开腹手术由于术中有直接的触感可以直接挤压胆管内结石,结合胆道镜对于大结石的取出有一定的优势。 患者有无上腹部及ERCP手术史并不是决定患者手术方式的主要原因,腹部手术后一般6~12 个月炎症反应重、组织脆弱,随着时间的推移,炎症逐渐吸收,粘连减轻,数年后多为膜状粘连,可通过开放法置入Trocar行腹腔镜下探查来决定是否中转,我们临床资料中仅一例由于腹腔广泛严重粘连腔镜下分离粘连费时费力而中转。术后切口感染、胆道感染、胆漏等并发症两组数据差异无统计学意义,鉴于腹腔镜手术常规使用二氧化碳气腹,对于高龄患者是否具有心肺功能的影响,较多研究认为术中气腹对老年呼吸生理的不利影响明显小于开腹手术。本研究中设定腹腔镜下气腹压力较常规手术为低,为10-12mmhg,术中采用PEEP 正压通气,术后雾化吸氧等支持治疗,可迅速纠正通气功能障碍所致的高碳酸血症和低氧血症。术后无心血管相关并发症,平均手术时间在104分,短于开腹手术,术后主要的并发症为肺部感染,明显少于开腹组,差异有统计学意义(P<0.05),考虑开腹组患者手术创伤大,疼痛感强,术后无力排痰等原因造成肺部感染多,这也是造成高龄手术患者非手术死亡的主要原因。 综上所述,高龄并不是手术的禁忌症,在积极合理的围术期处理下,腹腔镜下胆囊切除+胆总管切开探查取石治疗80岁以上高龄胆总管结石合并胆囊结石患者是可行、有效、安全、微创的手术方式,随着腹腔镜技术的基层普及以及腔镜技术培训的增多,必将满足更多高龄胆总石症患者的微创需求。 本文改变至本文作者发表于《中华肝脏外科手术学电子杂志》2018,7(4):289-294题为“高龄胆总管结石合并胆囊结石患者腹腔镜手术疗效”论著一文
目前我院普外科肿瘤患者术后的化疗以及术前转化治疗以日间化疗病房为主,为了让患者以及家属更好的了解化疗以及我院化疗绑卡等流程,我们制作了“化疗须知”,期待病友们更多的反馈来提升我们服务质量,使得更多患者得到有效、安全和满意的治疗。具体可下载文档仔细阅读。
国家卫生健康委于2022年1月10日发布了《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》,本指南结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成,旨在推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症
肝癌的临床分期对于预后评估,治疗方案选择至关重要,目前国内外有较多分期方案,应用较多的有BCLC、TNM、JSH、APASL以及我们国内的CNLC等。巴塞罗那临床肝癌(BCLC)预后和治疗策略2022
cortactin 是位于染色体11q13区上的CTTN基因(以前也称为ESM1基因)所编码,具有多种不同细胞功能的蛋白质,1991年最初是作为致癌的酪氨酸蛋白激酶v-src的底物而被鉴定发现的[1]。cortactin是一种在皮质亚细胞局部聚集并且能和丝状肌动蛋白(F-actin)结合的蛋白质,也因此被命名为皮质肌动蛋白结合蛋白(cortical actin binding protein)简称cortactin[2]。由于cortactin作为Arp2/3复合体(肌动蛋白相关蛋白复合体 actin related protein complex 2/3)直接结合的蛋白启动肌动蛋白的聚核,进而调节肌动蛋白细胞骨架,所以在足突和板状伪足形成、膜胞输送、细胞内吞噬、轴突导向和神经元极化、病原体侵入细胞、肿瘤和侵袭、转移的形成等方面都起着作用。近年来人们将目光主要投向肿瘤领域,在许多肿瘤中发现CTTN基因的扩增和cortactin的过表达与肿瘤的侵袭和转移有着密切的联系。cortactin的结构cortactin是个单体不对称狭长的长度约为220-290 (1 =0.1 nm)的蛋白质分子,在人类、啮齿类动物和鸟类cortactin存在一个保守的分子结构并具有高度序列相似性,它的N末端区域大约有90个氨基酸序列,结构不清,但有一个21-22个氨基酸残基的酸性区域,被命名为N末端酸性区域(NTA)[3],此区域能与Arp2/3复合体结合,这个NTA区还包含有一个称为DDW的模体(motif),这对于结合Arp2/3复合体中的Arp3亚单位是必需的。之后是连续6个每个长37个氨基酸残基和1个长23个氨基酸残基组成的重复串联序列区,其中第四个重复序列对于与F-actin结合是必需的,而与之有效结合则需要第三和第五个重复序列[4]。这前两个部分被称为肌动蛋白结合和聚合作用区,缺乏NTA和第四个重复区的cortactin变体,则不能聚集在细胞周围,也不能通过Arp2/3复合体引起肌动蛋白的聚核。在人类中有2个因分别缺乏第六重复序列和缺乏第五、六个重复序列的异构体,分别称SV1-cortactin和SV2-cortactin,它们是由选择性剪接编码cortactin基因的10和11外显子而产生的[4]。在接着的一个约50个氨基酸残基的α螺旋区域之后是一个富含脯氨酸的区域(PRR),具有2个丝氨酸磷酸化和3个c-src酪氨酸磷酸化位点,此区域称为调节区域;C末端是一个能与多种蛋白比如能与N-WASP、SHANK3、CBP90、ZO-1、 Dynamin等结合引起多种不同细胞效应的SH3区(Src癌基因家族同源结构域 Src homology 3 domain),此重要区域称为信号分子结合区域[5]。cortactin与肿瘤一、cortactin与头颈部肿瘤大约29%的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC head and neck squamous cell carcinomas)患者中存在染色体11q13区的扩增。虽然染色体11q13区还包含许多已知的原癌基因,如cyclinD1、FGF-3、FGF-4、BCLL等,但只有CTTN和cyclinD1在大多数癌症中随着染色体11q13区的扩增而过表达。近年来,对cortactin在HNSCC中的研究较多,有学者用平均随访5年的176例HNSCC组织微阵列免疫组化方法进行回顾性研究,77例(44%)HNSCC存在cortactin的过表达,而且与TNM分期和组织学分级呈正相关,cortactin的过表达显著增加局部复发率、降低5年生存率[6]。在HNSCC亚族的喉癌中,通过对106例喉癌病人cortactin、cyclinD1、FADD的免疫组化分析得出只有cortactin独立于cyclin D1和或 FADD ,可作为晚期喉癌的降低疾病特异性生存率的预测指标[7]。在口腔癌中,CTTN基因的扩增同样与淋巴结的远处转移,组织分化差和预后有相关性[8]。因此,cortactin可能作为HNSCC患者疾病进展和观测预后的一项指标和可能的治疗靶点,具有临床应用价值。二、 cortactin与乳腺癌约15%的乳腺癌患者存在染色体11q13区的扩增,而该区域的EMS1和cyclinD1最引人注目[9]。近来Callagy等[10]运用在组织微阵列上荧光原位杂交(FISH)分析232例原发性乳腺癌,EMSI扩增甚至达26%。同样,EMS1基因编码的cortactin过表达可导致肿瘤细胞的侵袭性能增强,在乳腺癌中还发现与肿瘤转移和复发等有关,Li等[11]将过表达cortactin的乳腺癌MDA-MB-231细胞注射入裸鼠心室中,结果癌细胞骨转移率大大提高 ( 85%) ,穿透上皮和上皮细胞的黏附的能力也大幅度增强 ( 62%~70%) ,从而在体内实验水平证实了 cortactin能够促进肿瘤细胞转移。另有学者用RNA干扰技术证实了cortactin支持CD44促进乳腺癌细胞侵袭和黏附到骨髓内皮细胞[12]。有趣的是,cortactin还与雌激素受体阴性的乳腺癌的预后差有极高相关性[13]。三、cortactin与肝癌Chuma等[14]从39个基因中选出与转移潜力显著相关的cortactin做为研究对象,在体内和体外对cortactin对细胞运动和转移能力的实验发现过表达的cortactin在无转移能力的人类肝细胞癌(HCC)的细胞株中增加细胞的运动性,在有转移能力的细胞株中沉默cortactin则可以减少细胞运动性;在体内过表达的cortactin能增加肝癌细胞的运动性和肝内转移。Yuan等[15]通过用比较基因组杂交方法发现,在人原发性肝细胞癌中,染色体1p32和11q13存在高度的扩增,用代表差异表达分析法(RDA:respresentatial difference analysis)分离出10个扩增片段,其中一个就与EMS1基因吻合,他们还发现17例的HCC中有3例EMS1扩增,余下的14例中有12例EMS1的mRNA过表达。这些都表明cortactin的过表达与肝细胞癌的发展有密切联系。此外在实验中观察到,结直肠癌中cortactin在侵袭潜能强的癌细胞中呈强免疫染色,并在培养的癌细胞粘附端伸出的板状伪足中富集[16]。胃腺癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌等肿瘤中也存在CTTN基因的扩增和或cortactin过表达,并且与肿瘤的发生发展,侵袭转移均有着密切关系。cortactin 在肿瘤发生发展过程中的可能机制一、 cortactin在细胞内的磷酸化状态cortactin的磷酸化有多种生理作用,其磷酸化水平与细胞运动存在正相关。肌动蛋白重组易受磷酸化作用影响。Src可以磷酸化cortactin脯氨酸富集区的3个酪氨酸残基(Y421,Y466,Y482),有趣的是cortactin酪氨酸磷酸化是以一种进行性方式进行的,即先作用于Y421,之后是Y466。Martin等[17]用质谱法测定出cortactin磷酸化的17个新位点,包括12个丝氨酸,4个苏氨酸和1个酪氨酸残基位点。而富含脯氨酸区还受丝氨酸/苏氨酸激酶作用,主要是MEKs-ErK激酶通路,但是在对凝血酶诱导的血小板的片状伪足的伸展中,Rac-PAK(p21-actived kinase)激酶通路也调节cortactin的丝/苏氨酸磷酸化[3]。cortactin丝氨酸磷酸化增强N-WASP介导的肌动蛋白的聚核,相反酪氨酸磷酸化显著减少了这一效应甚至抑制cortactin的丝氨酸磷酸化,如此支持了cortactin的Erk或者src磷酸化作为一个N-WASP的开关,在细胞骨架形成中具有重要意义,这样一个“S-Y”开关在肌动蛋白重组中允许大量cortactin被循环利用。例如在细胞运动中在前缘cortactin酪氨酸磷酸化能帮助释放cortactin,随后在再次合并到快速伸出的细胞边缘之前去磷酸化。可以想像对磷酸化和非磷酸化的cortactin单体水平的适当调节维持了肌动蛋白的重组[4]。Huang 等[18]观察到在小鼠黑色素瘤中src酪氨酸家族激酶的Fyn和cortactin起协同作用,调节细胞运动和在远处转移中的转移潜能。虽然cortactin由CTTN单基因编码,但是在SDS-PAGE上出现了两条带,分子质量分别为为80、85kd,因此也称为P80和P85,被观察的HEK293细胞中,cortactin过表达有两种形式,用表皮生长因子(EGF)处理则P80向P85转化,而这一过程被MEK抑制剂PD98059阻断,而且用32P-磷酸盐标志代谢发现,在静止细胞中只P80被检测到。最近在结直肠癌研究中发现,cortactin的一个单体p85在结直肠癌组织中占主导地位,而p85是由p80通过翻译后的磷酸化等修饰而来的[16]。总之,cortactin磷酸化过程是连接其外部信号并引起细胞构架变化的关键所在,对于细胞及时对外界刺激的反馈有关,并在肿瘤的进程和侵袭转移中有着密切联系。二、与cortactin结合的有关蛋白引起的细胞骨架变化cortactin主要通过Arp2/3复合体促进和稳定肌动蛋白支链,从而为细胞质膜提供结构支持和动力等,最终形成肌动蛋白网状结构,肌动蛋白单体聚合形成微丝,而微丝与中间丝及微管构成细胞骨架,所以,cortactin参与的细胞骨架调节对于肿瘤细胞来说是非常重要的。能与cortactin结合起作用的蛋白很多,而在肿瘤形成中起主要调节的有以下一些:1. Arp2/3复合体、N-WASP、WIP:自从通过质谱分析鉴定出Arp2/3复合体之后,cortactin在肌动蛋白组装中作用才渐渐明朗,与cortactin结合起作用最主要的且对形成细胞骨架必不可少的是Arp2/3复合体,它是有Arp2和Arp3及五个结合多肽组成(分别为ARPC1、2、3、4、5)。cortactin的NTA区域与Arp3亚基结合,第四个重复序列与F-actin结合形成F-actin-cortactin-Arp2/3三元复合体,Arp2/3结合到已经存在的肌动蛋白纤维丝上,并与原来的肌动蛋白纤维丝呈70°角形成一个新的肌动蛋白纤维丝的起点,cortactin除了提供F-actin结合位点外还有抑制已经形成的分支的解聚而稳定F-actin网状结构作用[5]。cortactin与Arp2/3结合有微弱的肌动蛋白聚核作用,而当Arp2/3复合体被成核促进因子NPFs(nucleation promoting factors)激活并与cortactin协同后,其作用进一步加强。两类重要的NPFs是WASP(Wiskott Aldrich syndrome protein)和SCAR/WAVE蛋白[3]。N-WASP(neural WASP)与cortactin的SH3结构域作用后促进原先的cortactin与Arp2/3对肌动蛋白聚核的作用。其他如WIP(WASP-interacting protein)和dynanim也能与SH3结合促进聚核作用[19]。2.TME7(肿瘤血管内皮标志物-7):TEM是在肿瘤血管形成中高表达的蛋白,TEM7在各种人类肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤上皮细胞中丰富表达,而在非肿瘤组织中缺失或者表达稀少,Nanda等[20]利用亲和提纯等方法发现cortactin可与TEM7结合,研究表明,TEM7结合位点接近于cortactin的SH3结构域的9个氨基酸序列区,不可否认的是不管cortactin是否是TEM7的生理配体,这9个氨基酸结合域是个对肿瘤内皮了解的有用工具。3.Hax-1蛋白:Hax-1(HS1相关的X-1)蛋白,最初作为一个HS1结合分子被分离出来而,而HS1(造血系细胞特定蛋白1)在结构上与cortactin相似,作为白细胞中酪氨酸激酶的底物,HS1缺乏能与F-actin结合所必需的第四个重复序列。Hax-1,一个细胞骨架相关,与cortactin相互作用的细胞内蛋白,两者的相互作用对于Gα13(一个异源三聚体G蛋白G13的α亚单位)刺激细胞迁移所必需的,, Gα13,Hax-1,Rac和cortactin形成复合体调节细胞运动[21]。我们可以推测cortactin通过与Hax-1作用参与了细胞骨架的调节和细胞运动,也进一步在肿瘤发生发展中起作用。4.AMAP1(ADP核糖基化因子GTP酶激活蛋白的一种):Hashimoto 等[22]发现AMAP1与桩蛋白和cortactin形成三蛋白复合体,AMAP1作为一个GTP-Arf6效应子在具有侵袭活性的乳腺癌细胞中鉴定出来,在这个复合体中,AMAP1通过它的脯氨酸富集肽SKKRPPPPPPGHKRT结合到cortactin的SH3上,并且AMAP1可同时与两个cortactin的SH3结构域结合。这个AMAP1介导的三聚体,只在侵袭性的癌细胞中被检测到,并在体外和转移的小鼠中阻止这个复合物的形成有效抑制它们的侵袭活性。并由此提供了一个可能的对乳腺癌侵袭治疗的靶点[23]。三、cortactin与黏附素在肿瘤中的作用细胞间、 细胞与基质间都是通过黏附素连接起来 ,一般是整合膜蛋白 ,与胞内骨架系统相连 ,在肿瘤侵袭和转移过程中起着重要的作用。黏附素种类繁多 ,与肿瘤关系密切的主要有钙粘蛋白 , 免疫球蛋白类黏附分子和选择素等。钙粘蛋白黏附分子是个单通路的跨膜蛋白,它调节钙依赖性细胞之间的黏附,cortactin在细胞之间黏附接触处被招募并且和E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白相互作用,有研究证明,在E-钙粘蛋白依赖的细胞之间接触,在钙粘蛋白黏附接触处抑制细胞内cortactin活性将显著降低Arp2/3复合体依赖的肌动蛋白组装并且在极化的上皮细胞中扰乱了细胞形态和钙粘蛋白的接合性堆积。作为对细胞内黏附作用的反应,cortactin在其酪氨酸残基421上的磷酸化被认为对于钙粘蛋白介导的细胞内黏附力量所必需的。因为钙粘蛋白表达缺失与以侵袭性生长和转移为特征的晚期肿瘤的形成有关,故揭示细胞与细胞之间联系的调控机制具有很大重要性[24]。四、cortactin在形成侵袭伪足(invadopodia)中的作用在体内,细胞运动并穿过组织需要降解细胞外基质(ECM),而cortactin被发现在此过程中起重要作用,转移性的肿瘤细胞通过依赖侵袭伪足降解ECM才能侵入和迁徙到周围组织,侵袭活性的癌细胞中通常具有侵袭伪足。cortactin在侵袭伪足中高度富有,且与桩蛋白和PKcμ(蛋白激酶cμ)形成复合体,调低cortactin则抑制这种结构形成。实验中用多克隆抗cortactin抗体微注射进侵袭伪足则阻断了侵袭伪足对基质降解,cortactin在活化的侵袭伪足中高度磷酸化,且其水平与伴发的基质降解成线性关系,故可以认为cortactin可以调节伪足对基质的降解[24]。在对乳腺癌细胞株MDA-MB-231中用小干扰RNA(siRNA)抑制实验确立了cortactin对侵袭伪足结构的形成是必需的,而用蛋白酶抑制剂研究表明,膜型蛋白金属蛋白酶1(MT1-MMP)对于相关基质降解来说是个关键的酶,于是Artym等[25]提出了一个侵袭伪足形成和起作用的四阶段降解模型:即cortactin聚集到黏附在基质的细胞膜上;MTI-MMP在cortactin聚集的地方堆积;在侵袭伪足区域的基质降解;和随后的cortactin从继续堆积的MT1-MMP与局灶降解联系的区域中游离出来。cortactin调节侵袭伪足中重要的MMPs(包括MMP-2、MMP-9和MT1-MMP)的分泌[26]。最近研究发现,cortactin的NTA和SH3结构域分别和Arp2/3 复合体和N-WASP结合和激活,这两者是侵袭伪足发生所必需的。而且,通过RNA干扰和广泛cortactin磷酸化突变显示,侵袭伪足的形成和细胞外基质的降解需要Src家族激酶,Erk1/Erk2 和 PAK对cortactin 磷酸化的调节,而cortactin作为一个支架蛋白聚合不同的对于侵袭伪足形成来说必需的成分[27]。从cortactin被鉴定以来,现已清楚,cortactin在调节各种细胞活动例如囊泡运输、肌动蛋白聚核细胞骨架形成、伪足小体/侵袭伪足形成、细胞转移起着重要作用。所以一旦这些调节细胞运动过程有变化,将可能导致肿瘤的发生发展,由于cortactin在许多肿瘤中过表达,且实验证实,在许多肿瘤中上调cortactin水平导致肿瘤发生发展,然而很多实验表明cortactin在肿瘤转移而不是在原始发生中起作用,而且染色体11q13还含有其他很多的癌基因,而其中很多基因表达产物是否与cortactin作用,是否与肿瘤发生发展有关,所以还需要进一步实验证明,对cortactin的功能的研究将不仅仅更好地使我们了解生理状态细胞的运动,而且对于在肿瘤中的肿瘤细胞的侵袭和转移有更多新的观念,同时cortactin可能作为一个潜在的药物靶点为肿瘤的治疗提供新的方法和希望。
胆道结石是一种常见的多发病,它包括胆囊结石、肝内胆管、胆总管结石,它又叫胆石症。胆道结石一般与神经内分泌系统机能失调、胆汁比例失调、胆道感染有关。在日常生活里,以下因素都会引发胆道结石:长期食入高糖高脂肪高胆固醇食物、不按时进餐、长期禁食缺乏营养、蛔虫进入胆道造成感染等。胆道结石的高发人群为以下几种:有胆道结石家族遗传的、50—80岁的老年人、经常进食过于油腻食物的、吃甜食过多的、长期不吃早餐的、过于肥胖的,临床以胆囊结石最为多见,在上海60岁以上的老年人中,约1/4的老年人患有胆囊结石伴或者不伴有(胆总管结石)。常见引发胆囊结石的因素有:1、长期高蛋白、高脂肪、高热量饮食使体内胆固醇增加,造成胆汁中胆固醇过饱和。2、某些肠道疾病由于丧失了胆盐,也使胆固醇处于相对过饱和状态。3、不能按时进餐,胆汁在胆囊内潴留时间过长。4、胆道感染,胆囊壁发炎,其收缩功能减退。5、某些溶血性疾病或肝硬变时也可导致胆囊结石,结石多半是黑色结石。6、妊娠引起的胆汁淤滞,神经系统平衡失调,也可引起胆囊结石。7、长期禁食、静脉内营养,可导致胆囊内胆汁淤滞,结石形成等。临床表现1、胆囊结石在早期通常约60%的病人无明显临床表现,于查体或行上腹部其他手术而被发现。2、部分单发或多发的胆囊结石,在胆囊内自由存在,不易发生嵌顿,很少产生症状,被称为无症状胆囊结石。3、胆囊内的小结石可嵌顿于胆囊颈部,引起临床症状,尤其在进食油腻饮食后胆囊收缩,或睡眠时由于体位改变,可以使症状加剧。4、当胆石嵌于胆囊颈部时,造成急性梗阻,导致胆囊内压力增高,胆汁不能通过胆囊颈和胆囊管排出,从而引起临床症状,通常表现为胆绞痛。治疗指导治疗首选腹腔镜胆囊切除术,腹腔镜胆囊切除术已成为治疗胆囊结石的“金标准”术式,以其创伤小、恢复快为明显特点,为广大患者所认同。若术前病史、临床表现或影像检查证实或高度怀疑胆总管有梗阻,或术中证实胆总管有病变。则考虑行开腹胆囊切除术,必要时行胆总管探查术。目前业界对于保胆取石持争议的态度,而且不建议行保胆取石,原因主要是一是成石原因未完全改善,而是可能会遗漏早期的恶性肿瘤的可能,特别是对胆囊结石伴有胆囊息肉者。饮食保健胆囊结石吃什么好?宜粗粮、新鲜蔬菜、大蒜、洋葱、香菇、木耳能降胆固醇,宜食用。食用含维生素A或维生素K丰富的蔬菜:例如花椰菜就含有丰富维生素K,富含维生素A的蔬菜还有:胡萝卜、西红柿、菠菜、大豆、青豌豆。忌高脂肪食物,猪油、油炸食品,油多的糕点也不宜多吃,忌食辛辣刺激的调味品,如辣椒、胡椒、辣椒油、五香粉、胡椒粉、麻辣豆腐等。忌烟、酒、咖啡、浓茶、人造奶油、汽水、糖制品、巧克力。部分素材来自网络,如有侵权,请联系作者本人。
Gardner综合征是FAP(familial adenomatous polyposis,家族遗传腺瘤性息肉病)的一个亚型,以肠道息肉、多发骨瘤、牙齿异常、皮肤和软组织肿瘤(包括硬纤维瘤)为特征。约有10%的FAP患者伴有此综合症,1951年由Gardner首次报道而将其从FAP中分离出来。Gardner综合征是常染色体显性遗传性疾病,临床以广泛结肠和直肠的多发息肉为特征,由腺瘤样息肉基因(adenomatous polyposis coli,APC)突变而发病,有高度恶变潜能。本病发生呈家族倾向性,但25%的患者无明显家族史。Gardner综合征可发生于2~70岁患者,未治疗的结直肠息肉通常在40岁以前发生癌变,故其早期诊断、早期治疗至关重要,而骨瘤、牙齿异常等结直肠外表现通常较结直肠息肉出现早,使Gardner综合征的早期诊断和早期治疗成为可能,避免发展为结直肠癌。一、早期诊断1结直肠外表现 1.1骨瘤 70%的Gardner综合征患者可发生骨瘤,临床表现早于息肉。大部分骨瘤发生于颅面骨,因为骨瘤最常侵犯的骨为上颌骨和下颌骨,很多患者最初常到牙科就诊,但也可发生于鼻旁窦、下颌角等,长骨甚至指(趾)骨也可能受累。骨瘤通常是无痛的,通常在儿童及少年时期开始逐渐生长,在成年逐渐形成骨瘤。骨瘤的发生通常较息肉发生早10年。骨瘤可能是诊断Gardner综合征的敏感指标,是诊断Gardner综合征必不可少的症状。三个或三个以上的骨瘤已被建议为一种Gardner综合征的筛查方法。1.2硬纤维瘤硬纤维瘤( desmoid tumour,DT) 是一种罕见的良性肿瘤, 不会发生转移, 但可发生局部浸润性生长。Gardner综合征相关的硬纤维瘤通常位于腹腔(腹腔内DT85-100%位于肠系膜),腹壁,甚至可发生于颅底,多位于外科手术部位,故对FAP患者应加强术后随访,主要通过影像学检查(CT或MRI),以早期诊断硬纤维瘤。该病发病有一定的性别差异,与硬纤维瘤发病有关的因素包括遗传易感、创伤以及体内性激素水平。硬纤维瘤的发生也较结直肠息肉出现早,腹壁硬纤维瘤或偶在CT检查时发现腹腔硬纤维瘤,有时可为Gardner综合征的早期诊断提供线索。硬纤维瘤病多为散发,很少有多中心有足够的病例进行前瞻性的研究以指导诊断。Church 等建立一个FAP相关的腹内-腹部硬纤维瘤病的分期系统,此分期系统以硬纤维瘤病不同的临床表现、结果、治疗为基础将硬纤维瘤病分为IV期(I期是指无症状,肿块直径小于10cm,肿块大小无增长;II期是指症状轻微,肿块直径小于10cm,肿块大小无增长;III期是指症状中等,或有肠梗阻或输尿管阻塞,肿块直径10~20cm,肿块增长缓慢;IV期是指症状严重,肿块直径大于20cm,肿块增长迅速)为更多的前瞻性研究提供了合理的分层因素。1.3皮肤及软组织肿瘤 冉龙武研究发现软组织肿瘤生长及性质与年龄有着密切关系。软组织肿瘤的发生均先于结直肠息肉,多在儿童及少年期出现,随着年龄的增长,软组织肿瘤开始缓慢增多及变大,至青年期后趋向于稳定。此外,肿物随着不同年龄的出现而性质亦不同。20岁之内出现的软组织肿瘤大多为硬纤维瘤及纤维瘤,多见于颈背部。20~40岁所出现的软组织肿瘤以皮脂腺囊肿居多,颜面部与胸背部为其好发部位。4 0岁以上出现的软组织肿瘤多为脂肪瘤 、脂肪纤维瘤 、神经纤维瘤 ,以胸背部及四肢多见。1.4其他 牙齿异常如牙瘤、阻生牙、多生牙,常和骨瘤同时出现,也是Gardner综合征的早期症状,可作为筛查指标。2 基因筛查 对有骨瘤、皮肤及软组织肿瘤等的患者应筛APC基因突变。检测方法有直接突变检测、连锁分析 、APC基因相关多态性分子标志分析。目前最常用的方法为截短蛋白的检测,敏感性在90%左右。单等位基因突变分析(monoallelic mutation analysis,MAMA) 可能检出超过95% 的异常。Bruno等认为因为存在体细胞镶嵌现象,对于没有APC基因突变家族史的患者也应行APC基因检测。 3纤维结肠镜检查 很多研究发现Gardner综合征或FAP患者未经治疗的结直肠息肉100%恶变,因为其高恶变率,故对APC基因突变的患者应在10-12岁甚至更早开始行纤维结肠镜筛查,每年一次直到35岁,此后每2-3年一次。4放射学检查 发现骨瘤及牙齿异常患者应行口腔X线检查,骨瘤的放射学表现为圆形或椭圆形、基底宽的不透X线的肿块。CT检查可明确病变的数量、位置以及与周围组织的毗邻关系。Kamel等等发现锥形束计算机体层摄影术(cone beam computed tomography,CBCT)可更精确的描述Gardner综合征患者的骨损害,且射线量较普通CT低5倍,并且费用低,在骨瘤、牙瘤等的评估、治疗中有重要的作用。5高危人员随访 本病子代患病的可能性为50%,故积极地随访对发现临床前患者非常重要。患者及高危人员应接受遗传学检查。对于APC基因突变的患者,对其家族成员应行基因筛查及随访。对基因携带者的临床检查应始于5 岁,每年接受全结肠或乙状结肠镜检直至 65 岁。二、早期治疗1 肠息肉的治疗对Gardner综合征未经治疗的结直肠息肉有高度恶变可能,几乎100%恶变,平均恶变年龄在36岁,因此对纤维结肠镜筛查发现结直肠息肉患者应行预防性直肠与结肠切除术。手术方式有结肠直肠全切除+ 永久性回肠造口术、全结肠直肠切除+ 回肠贮袋成形+ 直肠鞘内肛管吻合术、结肠全切除 +部分直肠切除+直肠黏膜剥除+回肠贮袋肛门吻合术(ileal pouch anal anastomosis,IPAA)等。Hassan等研究发现IPAA术后长期并发症少,有更好的肠功能,更好的生活质量。Gu等认为IPAA是最好的手术方式,因为它不仅切除了大部分病灶以预防癌变,而且保留了肠功能及性功能,避免结肠造口术因而提高了生活质量。为了保证回肠吻合口的愈合,可暂时行回肠造口术,当吻合口愈合时,再行回肠造口闭合术。远端回肠将取代结肠的功能,吸收水分。2硬纤维瘤的治疗Bertario等描述84%的FAP相关的硬纤维瘤在腹部外科手术5年内发生。Kenning等描述了脑膜瘤术后患者术后2年在手术部位发生硬纤维瘤,完全切除后随访7年无复发。硬纤维瘤的治疗争议较大,目前的结果都是基于少数 F A P伴发和散发 D T病例的经验之谈, 缺乏循证医学的依据和有效方法,特别是腹腔内硬纤维瘤的治疗效果极差,死亡率高。随着Gardner综合征预防性大肠切除的广泛开展,硬纤维瘤已成为大肠癌外 F A P的主要死亡原因。当前 F A P伴发 D T的治疗方法主要有手术、C O X - 2抑制剂和雌激素拮抗剂,化疗及放疗等。非选择性 C O X - 2抑制剂主要使用舒林酸,选择性有罗非昔布(rofecoxib)和塞来昔布(celecoxib),抗雌激素药物有三苯氧胺(tamoxifen)和雌昔米芬(toremifen)。化疗药物主要是用对纤维肉瘤有效的阿霉素加氮烯咪胺或卡铂。Bhama 等报道腹部硬纤维瘤导致的并发症,全身细胞毒疗法联合多柔比星和异环磷酰胺治疗可成为有益的疗法。F A P伴发 D T的治疗,于恩达等建议:对位于腹壁的病例首选手术治疗,复发可考虑再手术。而位于腹腔内的不论大小首先给予一线药物(舒林酸+雌激素拮抗剂)治疗。6个月复查 C T,如肿瘤缩小或被控制,可继续治疗,必要时可持续数年;如肿瘤仍在生长,瘤体广泛,产生明显症状者应考虑加用化疗,使用阿霉素联合卡铂;对生长迅速巨大的开始就可采取一线药物治疗加化疗。腹腔DT导致肠梗阻、肠坏死、输尿管梗阻、腹腔脓肿等,方可考虑手术,目的是解除并发症,而非试图切除DT。Ilaslan等报道用射频消融法治疗4例硬纤维瘤患者,随访4-68个月(平均30个月)无复发。3其他并发症的治疗骨瘤、牙瘤对于有症状的病例或影响外观时采用手术治疗,对皮肤其他软组织瘤可行手术切除。三、展望预防性大肠切除的开展可减少结直肠癌的发生,但前提是必须早期诊断Gardner综合征。对于Gardner综合征的早期诊断及治疗,还有很多问题值得深入研究,如:( 1 ) 进一步研究 APC基因突变及其检测方法; ( 2 )发展更便捷、 更准确的遗传学普查方法;( 3 ) 开展临床前患者的诊断和息肉综合治疗及预防; ( 4 )建立较完善的患者随访终身制和家族随访系统制。(5)建立完善的全国随访网络。(6)开展多中心循证医学研究,制定确定行之有效的治疗措施。
近日,由复旦大学附属华东医院、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会、上海市抗癌协会主办,复旦大学胰腺肿瘤研究所、中国医师协会机器人医师委员会、上海市医学会普外专业委员会胰腺外科学组协办的“2016第二届华东胰腺微创外科论坛——中国抗癌协会胰腺专业委员会微创诊治学组全国巡讲(上海站)“腹腔镜微创技术在胰腺肿瘤外科手术中应用”学习班在上海举办。复旦大学附属华东医院胆胰外科王巍 本次论坛开幕式由大会执行主席、复旦大学附属华东医院胆胰外科中心主任王巍教授主持,复旦大学附属华东医院俞卓伟院长、现任主委、华中科技大学同济医学院附属协和医院王春友教授及上海交通大学医学院附属新华医院全志伟教授等领导专家致欢迎辞。来自国内顶级专家、学者及参加学习班的专科医生300余人,共聚一堂,共同研讨胰腺外科领域微创化的发展方向。 本次大会主旨是“胰腺微创技术的关键和临床实践”。来自国内胰腺微创外科领域内的苗毅教授、彭承宏教授、牟一平教授、刘荣教授、虞先濬教授、戴梦华教授、陈汝福教授、傅德良教授、洪德飞教授、王坚教授等50多位著名专家从“胰腺和胰腺手术、胰体尾切除术:技术和评价、微创胰腺手术:技术关键和总结、腔镜十二指肠切除术:个人经验”四个方面作了精彩演讲和手术演示,使胰腺外科高精尖手术与参会者分享。 据大会执行主席王巍教授介绍,微创外科技术现已普及到外科各个领域并广泛开展,但在胰腺外科领域,受到胰腺解剖特殊性及胰腺手术复杂性的影响,微创技术运用发展缓慢。近年来,随着机器人辅助外科系统、高清腔镜以及3D腹腔镜的出现,术中能量平台如超声刀和电外科工作站大血管闭合系统的运用日趋熟练,给胰腺外科领域微创技术的发展提供了良好的契机,各种胰腺手术如胰十二指肠切除术、胰中段切除术、胰体尾切除术均能在微创技术下完成,且手术展现其特有的技术优越性,但这些手术仍局限在少数大型医疗中心。为了推广和普及胰腺微创技术,我们曾于2014年组织召开了第一届华东胰腺微创外科论坛,该次会议邀请了国内顶级专家研讨胰腺微创技术,会议取得良好反响。两年来胰腺微创外科迅速发展,各种胰腺微创手术流程渐趋成熟,国内已涌现腔镜胰十二指肠切除术逾200例的单位,为了总结两年发展经验、展望胰腺微创未来、推动胰腺微创技术流程化规范化,特地举办第二届华东胰腺微创外科论坛。 据悉,为了成功举办本届论坛,复旦大学附属华东医院普外科这集全科之力,内容前瞻、组织有序,得到了与会专家们的一致好评,也推动了国内胰腺外科的发展交流,这也为华东医院胰腺外科事业发展的提供了又一良好契机。